庇护人类百余年！美国、中国、新加坡都在紧急推动的疗法，能打败新冠病毒吗 ...

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文 | 崔赫翾 瞭望智库观察员
来源 | 瞭望智库
疫情暴发至今，新型冠状病毒在人类中表现出极强的传播能力。各国都在积极寻找有效的治疗方案以及加速研发疫苗。在没有疫苗和特效药物的情况下，" 血浆疗法 " 开始走入人们的视野。
不久前，武汉生物制品研究所项目负责人段凯介绍了恢复期血浆治疗的有关情况。段凯介绍，恢复期血浆经过病毒灭活处理及多重安全监测合格后，就可以制备成合格的血浆。从 2 月 8 日开始，首批重症、危重症患者接受了血浆治疗，该疗法取得了良好效果。国家卫健委充分认可，并向全国推广。" 康复者血浆治疗 " 也出现在卫健委发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案 ( 试行第六版 ) 》中。目前，全国累计临床使用恢复期血浆治疗的患者超过 700 例，显示出非常好的效果，这一疗法也已走出国门，在许多国家和地区推广和使用。
当地时间 4 月 12 日，迪拜卫生局宣布，近期将开始使用康复者血浆来治疗新冠肺炎重症患者。
与此同时，新加坡国家传染病中心透露，已经招募 11 名新冠肺炎痊愈者献血，用于危重患者的临床治疗。
此前，纽约血液中心也曾收集新冠肺炎康复人员血浆，要求捐赠者康复后至少 14 天未出现症状；美国食药监局 FDA 更新了新冠治疗的实验性方案，增加了 " 血浆疗法 "。
在 2003 年的非典、2009 年的甲型 N1N1、2014 年的非洲埃博拉等多次突发性传染性疾病的应对中，恢复期血浆治疗都得到应用。" 血浆疗法 " 为何能够成为世界各国对抗新冠疫情的特殊疗法？
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全球梦魇：流行病如影随形
流行病，病死率高又难以治愈，一直威胁着人类社会。
1735 年－1740 年，被称为 " 锁喉天使 " 的白喉曾在新英格兰流行，造成 10 岁以下的儿童 80% 死亡，被称为 " 真正可怕的瘟疫 "。
直到一百年后，喉咙中这层死细胞构成的灰膜，依然造成了大批孩子窒息而亡。19 世纪 80 年代，仅在德国，每年就有约 10 万儿童感染此病，一些地方的病死率高达 50%。而且，不只平民，就连英国皇室都难以幸免。1878 年，英国维多利亚女王的女儿爱丽丝公主和她的女儿玛丽公主就因感染了白喉而病亡。
1918 年，一名叫阿尔伯特 · 吉特切尔的青年应征加入美军。这位后来被证实为 " 西班牙流感 " 的零号病人被安排在厨房工作。三周内，军营内有 1000 人相继出现了头痛、发烧、咳嗽，甚至肺部阻塞的症状，38 个年轻士兵随即死亡。
美军 36 个军营中有 24 个均经历了这场浩劫。不止如此，随着美国运输舰船驶向欧洲大陆，疫情跨过了大西洋，先后在法国、意大利、英国蔓延，连西班牙国王阿方索十三世都染上了病。6 月，大流感侵袭亚洲。
近几十年来，埃博拉病毒给人类带来了不小的灾难。
1976 年，不知名病毒侵袭了埃博拉河沿岸的 55 个村庄。起初，相关机构对头疼发热的症状不以为意，当作疟疾治疗，用了药品奎宁。然而，接下来发生的事情让人措手不及——病死率接近 90%，有的家族无一人幸免。
1994 年，埃博拉病毒出现于加蓬，2000 年蔓延至东非的内陆国家乌干达，2003 年在刚果共和国爆发，2014 年登陆西非。单单在西非，两年中，病毒共计吞噬了超过 1.13 万条生命，确诊和可能感染病例超过 2.85 万例。
感染埃博拉有多可怕？最初症状只是头痛发热、肌肉痛、咽喉痛等，有的患者在 48 小时后病亡，而且，惨状让人目不忍视——病毒在体内迅速扩散、繁殖，袭击各个器官，使其坏死并分解，内出血、七窍流血，接着，感染者将体内坏死器官的组织从口中呕出……
白喉、" 西班牙流感 "、埃博拉还只是冰山一角。
近些年来，随着旅游、交通的发展，国际、城市间交流增多，疫病的传播速度越发迅速，更加难以预防和控制。曾经的大流行病需要 6 个多月才波及的范围，甲流不到 6 周就覆盖到了。世卫组织曾发表声明称，当局继续计算每个确诊病例已无意义。
文明与病毒，只隔了一个航班的距离。
怎么办？
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研发疫苗？没那么容易！
病毒入侵，人体的免疫系统开始发挥作用，B 细胞和 T 细胞这种特殊细胞就会被召集起来 " 对抗 " 病毒。
B 细胞开始分工：
一部分成长为效应 B 细胞，也就是我们说的浆细胞，专门生产抗体来抓捕病毒；
另一些 B 细胞会成长为记忆 B 细胞，负责记住该病毒的特征。
如果这种病毒再次入侵，" 长记性 " 的 B 细胞就会迅速而大量地成长为效应 B 细胞，去清除病毒。
疫苗所发挥的效果，就是让 B 细胞先 " 长记性 "。
根据自然免疫原理，通过人工的方法使人体获得特异性免疫，就是疫苗的原理。
科学家通过将病毒进行人工减毒、灭活等方法制成疫苗。这种疫苗可以模拟病毒特征，但不具致病性，注射到人体中，让人体免疫系统误以为大敌当前，展开战备动员，并牢牢记住这种病毒的面目——下次再有 " 敌人 " 来袭，免疫系统就可以立即被激活，全力投入战斗。
世界上第一支疫苗诞生于 18 世纪末的英国。英国医生爱德华 · 詹纳注意到，感染过牛痘病毒的挤奶女工不会感染天花，于是，推测牛痘病毒可以预防天花。从 1788 年开始，詹纳连续进行了 8 年的观察和实验，证明了自己的推测。
嘴上说说容易，实际上，疫苗制备并不简单。
首先，疫苗研发流程繁复。
在分离到适合疫苗的毒株后，需将其在细胞中培养到一定数量，然后再进行灭活。
接下来，再围绕能不能预防、有没有效果、有没有毒力、会不会造成新的感染等一系列问题开展实验。
在自然感染过程中，难点很多，比如，免疫系统是否能有效应答等。只能通过反复的研究、反复的修改流程、反复的检测结果求得结果。
其次，研发周期长。
临床实验分为 3 个阶段：
I 期临床试验初步考察人体安全性，一般受试者为几十至百例；
Ⅱ期主要进行疫苗的剂量研究以及初步的有效性评价，并考察进一步扩大人群后的安全性，一般受试者为几百到上千例；
Ⅲ期采用随机、盲法、安慰剂对照（或对照苗）设计，全面评价疫苗的有效性和安全性，一般受试者为数千到几万例不等。
全部临床试验时间一般至少需要 3 到 6 年，甚至长达十几年不等。
1976 年埃博拉病毒出现在人们的视野中，但直到 2019 年 12 月，默沙东公司生产的相关疫苗 Ervebo 才在美国获批上市。
非典已经过去 17 年，目前尚未出现有预防价值的药物或疫苗。
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" 天降神兵 "，守护人类一百余年
病毒不等人，漫长的过程是流行病患者难以承受之重。
那么，如何能快速有效地从病毒的魔掌中挽救被感染者的生命？
恢复期血制品这个 " 天降神兵 " 已经默默地守护了人类一百余年。
1890 年，德国科学家埃米尔 · 冯 · 贝林和日本科学家北里柴三郎将脱毒的白喉毒素（白喉杆菌释放的一种蛋白质）注入动物体内后，在动物血清中发现一种可中和毒素的物质，将其称为抗毒素，也就是我们现在说的抗体。
随后，在柏林大学附属诊疗所的儿科病房，贝林给一位白喉病患儿注射了这种恢复期血制品。第二天，患儿的病情出现明显好转。
后来，此法使 1892 年柏林儿童医院白喉患儿死亡率从 48％降至 13％。
此举不仅获得了首届诺贝尔医学奖，同时也开创了人工被动免疫的先河。
1918 年，在 " 西班牙大流感 " 期间，一些士兵和航海员接受了恢复期血制品的治疗，取得了不错的疗效。一项报告显示，这项治疗可以将重症病例的死亡率降低 50%。
在 1976 年的扎伊尔埃博拉疫情中，1 名感染了埃博拉病毒实验室工作人员在输注 2 个单位康复者血浆后完全康复。1995 年刚果民主共和国基奎特发生埃博拉疫情期间，8 名患者输注了埃博拉患者康复期全血，7 名受试者存活，病死率为 12.5%，该流行病的总死亡率为 80%。
在抗击非典的过程中，恢复期血制品也发挥了自己的作用。2003 年，香港的 1775 例患者中有 80 例接受了这种疗法，降低了死亡率。
2004 年，武汉生物制品研究所采用 SARS 康复者血浆成功制备了静脉注射用人 SARS 免疫球蛋白，该制品获得国家食品药品监督管理局批准，并被列为 "SARS 治疗应急使用药物，在紧急情况下可以应用于临床抢救 "。
对病死率高达 34.4%、至今尚无特效药物治疗 MERS 病毒（中东呼吸综合征冠状病毒），国际严重性呼吸道和新发传染病联合会推荐康复者血浆输注作为减少 MERS 临床症状的一种潜在治疗方法。
不仅如此，它在麻疹、阿根廷出血热、流感、水痘、巨细胞病毒感染、细小病毒 B19 感染，以及禽流感、埃博拉病毒的治疗中都取得了一定疗效。
此次新冠肺炎疫情，恢复期血制品也成了各国在疫苗与特效药研制出来前的 " 压舱石 "。
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血浆疗法，为何如此有效？
由上文可知，每当流行病爆发，恢复期血制品都广受关注，原因不难理解：
一是获取容易。
离开血管的全血，通过离心沉淀，所获得的不含细胞成分的液体，富含血浆蛋白和各种抗体。这个抗体，就是人类机体对抗病毒感染最重要的武器之一。抗体与病毒结合，然后通过多种形式来 " 杀灭 " 病毒。
疫苗属于减活或者灭活的病原体，康复者血浆是含有抗体的血液制剂。与研发疫苗的周期和难度相比，能够起到被动免疫作用的康复者血浆更容易获得。
二是见效快。
不需经过潜伏期，血浆制品一经输入，患者立即可获得免疫力。比如，被眼镜蛇咬伤后，迅速注射抗眼镜蛇血清，就可以中和眼镜蛇毒、挽救生命。不过，它维持时间短，主要用于疾病的治疗或紧急预防。
以新冠病毒为例，该病毒通过自身表面一种形状类似钉子的 "spike 蛋白 "，与人体肺部上皮细胞表面的一种称为 " 血管紧张素转化酶 2（ACE2）" 的蛋白质结合，ACE2 蛋白随后发生形状结构变化，" 携带 " 病毒进入人体细胞，并利用细胞自身分子、通过化学反应合成新的病毒。
这些新的病毒，随后释放到人体细胞之外，利用同样方式感染周围正常的细胞，如此循环。
抗体就是来打破这个循环的。比如，中和性抗体通过物理手段阻碍，它结合新冠病毒表面的 spike 蛋白，阻断这一蛋白与人体的 ACE2 蛋白受体结合，从而阻断病毒进入细胞，细胞外的病毒就会逐渐分解。
除了 spike 蛋白，新冠病毒的表面，还有包膜蛋白和膜蛋白。针对后两种蛋白的抗体，被称作 " 非中和性抗体 "，它们与新冠病毒表面包膜蛋白或膜蛋白结合后，依靠免疫机制，介导人类机体免疫细胞对病毒颗粒的吞噬。
大部分新冠肺炎患者康复后，身体血液中都会产生针对新冠病毒的特异性抗体，提取康复者血浆输入患者体内，即引入 " 外援 " 抗体，帮助患者机体杀灭、中和病毒，这就是血浆疗法的原理。
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别把它当成 " 万能神药 "
" 血浆治疗 " 通过提取治愈者的血浆进行相关病原体的筛查，要经过严格的血液生物安全性检测、病毒灭活、抗病毒活性检测等处理后制成血浆制品，注射到危重患者体内，配合人体免疫系统与新冠病毒进行战斗。
从原理上来说，重症病人用了恢复期血浆以后，可以促进病毒的转阴，但这并不意味着它一定能 " 显灵 "。进行 " 血浆治疗 " 虽然比研发疫苗简便，但是仍然存在一些必须攻克的难关。
第一，血液制品要求高。
血液制品成分复杂，高滴度的抗体的存在状况是个未知数。拿血浆来说，除了抗体，还有水、无机盐、营养物、激素、尿酸等。为保证治疗效果，要求血浆中有高滴度的抗体，同时要具有 " 中和 " 的抗体。
一方面，康复者抗体含量的稳定性尚有待商榷，在失去病毒刺激的情况下，有些患者血液中存在的抗体可能维持几天，也有可能是十几天或者几周。
另一方面，每一个被感染的机体所产生的抗体不止 1 种，甚至多达 10 余种，然而，其中只有 1 种能成为中和性抗体，能阻止病毒进入细胞内。
就算抗体浓度稳定下来，如果捐献者的血浆中高滴度有效性很低，也难以起到效果。此外，康复患者中没有用的病毒抗体进入正在接受治疗患者的身体，还会使机体产生不良反应。
第二，对患者与捐赠者要求不低。
比如针对新冠病毒 " 血浆疗法 " 所需的血液，捐赠者要符合 3 个条件：
* 被确诊新冠病毒传染，经病院治疗康复出院，出院时间达到一周以上；
* 年龄在 18 岁至 55 岁，无心血管疾病、糖尿病、流行症病史，男性体重 50 公斤以上，女性体重 45 公斤以上；
* 免疫系统疾病患者、儿童、老年人不适合捐血浆，一些传染对照严重的人，在身体没有完全恢复时不适合捐。就算通过了严格的捐赠流程，患者也不一定适用。一些危重症患者如果出现病毒引起的炎症失控或严重微循环障碍，血浆疗法也无法起到治疗作用。
第三，这种小众治疗法，不可能像药物治疗那样惠及大众。
符合捐赠条件的新冠肺炎康复者数量有限，按每位治愈者 400 毫升左右的献血量来计算，最终采集量不会太高，能得到救治的病患数量有限。
世卫组织总干事谭德塞 3 月底宣布，世卫组织研究项目 " 团结试验项目 " 将启动临床试验，比较抗新冠病毒药物的疗效。谭德塞表示，世卫组织 " 团结试验项目 " 是一项历史性试验，将大大缩短获得药物疗效相关可靠证据所需要的时间。而在 " 团结试验项目 " 胜利之前，正如中国微循环学会微循环与血液治疗专业委员会常委、南开大学教授潘雷霆所说的那样，" 在没有疫苗，没有更好的治疗手段的情况下，借用康复者的血浆对新冠肺炎重症病人来说堪称‘最后一道防线’，可以说是‘没有办法的办法’。"
参考资料：
1. 血浆治疗是没有办法的办法，《中国青年报》2020 年 03 月 10 日第 6 版；
2. 白喉血清的发现者贝林 ,《中国卫生人才》2016 年 03 期；
3. 血浆治疗：" 稻草 " 还是 " 神药 ",《中国科学报》2020 年 2 月 17 日；
4." 血浆治疗 " 的科学原理，《解放军报》2020 年 3 月 13 日第 11 版；
5. 西非埃博拉疫情有多严重 ,《中国科学报》2015 年 5 月 22 日第 6 版。
栏目主编：张武 本文作者：瞭望智库 崔赫翾 文字编辑：卢晓川 题图来源：新华社 图片编辑：笪曦